Представляет ли модуляция гиперфосфорилирования тау разумную терапевтическую стратегию при болезни Альцгеймера? От доклинических исследований к клиническим испытаниям

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

704 доступа

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Протеинкиназы (ПК) стали одной из наиболее интенсивно изучаемых мишеней лекарственных средств в современных фармакологических исследованиях, показания к которым варьируются от онкологии до нейродегенерации. Гиперфосфорилирование тау-белка было первой патологической посттрансляционной модификацией тау-белка, описанной при болезни Альцгеймера (БА), что подчеркивает роль ПК в нейродегенерации. Терапевтический потенциал ингибиторов протеинкиназы (PKI) и активаторов протеинфосфатазы 2А (PP2A) при БА недавно был изучен в нескольких доклинических и клинических исследованиях с разными исходами. Хотя ряд доклинических исследований демонстрирует видимое снижение уровней фосфо-тау на моделях трансгенной таупатии, снижения нейрофибриллярных поражений не наблюдается. Среди немногих активаторов PKI и PP2A, дошедших до клинических испытаний, большинство из них потерпели неудачу с точки зрения эффективности, и лишь несколько из них еще не подтверждены и имеют потенциальные положительные тенденции. Это говорит о том, что для однозначной оценки их эффективности необходимы надежные доклинические и клинические данные. С этой целью мы систематически рассматриваем результаты доклинических и клинических исследований PKI и активаторов PP2A, а также доказательства, которые они предоставляют относительно полезности этого подхода для оценки потенциала тау-гиперфосфорилирования в качестве терапии, модифицирующей заболевание.

Нейрофибриллярная патология представляет собой один из двух основных гистопатологических признаков болезни Альцгеймера (БА). Патология в основном состоит из усеченного и аберрантно гиперфосфорилированного белка тау в форме парных спиральных нитей (PHF) или прямых нитей (SF) [1,2,3,4,5,6,7]. Примечательно, что плотность и стереотипное пространственно-временное распределение этой нейрофибриллярной патологии последовательно коррелируют со степенью снижения когнитивных функций, нарушений памяти и атрофии мозга [8,9,10,11,12,13]. Позитронно-эмиссионная томография тау (Тау-ПЭТ), анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) и плазменные биомаркеры тау дополнительно дополняют эти результаты [14,15,16,17,18]. В связи с этим патология тау и последующая нейрофибриллярная дегенерация, по-видимому, играют ведущую роль в патофизиологии БА.

Тау, признанный внутренне неупорядоченным белком (IDP), претерпевает различные переходы от порядка к беспорядку или от беспорядка к порядку, сохраняя при этом гибкую конформацию. Эта гибкость важна для ее роли в различных клеточных процессах, таких как регуляция динамики микротрубочек (МТ), MT-опосредованный аксональный транспорт, трансляция мРНК, передача клеточных сигналов, ремоделирование хроматина, нейропротекция и развитие нейронов [19,20,21,22]. ,23,24,25,26,27,28]. Мономерный конформационный ансамбль тау модулируется множеством факторов, таких как процессы деградации, рефолдинг, опосредованный шаперонами, и несколько посттрансляционных модификаций (ПТМ) [29,30,31,32]. В физиологии эти модуляции способствуют динамической стабильности; однако при патологии генетические мутации или нарушение регуляции этой модуляции приводят к более слабым взаимодействиям между тау и его естественными партнерами по связыванию, что приводит к его накоплению. Это создает условия, благоприятные для его разворачивания, рефолдинга и неправильного сворачивания в чрезвычайно большой конформационный ансамбль, который потенциально может быть способен к неправильному сворачиванию и агрегации, управляемому матрицей [33, 34].

Фосфорилирование тау является одним из наиболее активно изучаемых ПТМ, оказывающим существенное влияние на растворимость, локализацию, функцию, взаимодействие с другими белками и восприимчивость к дополнительным ПТМ [35, 36]. Самая длинная из «классических» шести изоформ тау человека (tau40, 2N4R) включает ~85 потенциальных сериновых (Ser), треониновых (Thr) и тирозиновых (Tyr) фосфозитов [37], локализованных в основном в богатой пролином области (остатки 172–251) и С-концевой хвостовой участок (остатки 368–441) [37]. Относительно мало фосфозитов, но важных в контексте патологии, также присутствуют в области связывания микротрубочек (MTBR; остатки 244–369) (рис. 1) [38,39,40]. У здоровых людей на молекулу тау обнаруживалось всего две-три молекулы фосфата; при AD эта стехиометрия увеличивается во много раз. Дальнейшие данные также предполагают, что фосфорилирование достаточно для индукции образования тау-филаментов [41,42,43]. Характеристика тау-филаментов с помощью электронной криомикроскопии (крио-ЭМ) выявила наличие уникальных конформационных складок, которые сохраняются у людей с одной и той же таупатией [44, 45]. Сообщается, что эти конформационные складки охватывают уникальные сайт-специфические признаки фосфорилирования [46,47,48], что дополнительно указывает на то, что может существовать причинная связь между нарушением регуляции фосфорилирования/дефосфорилирования тау и различными тауопатиями.